Restrangerea indicatiei pentru un medicament utilizat in tratarea neoplasmului tiroidian medular

De comun acord cu Agentia Europeana pentru Medicamente (EMA) si Agentia Nationala a Medicamentului si a Dispozitivelor Medicale din Romania (ANMDMR), compania Sanofi informeaza profesonistii din domeniul sanatatii cu privire la urmatoarele:

• Vandetanib nu trebuie administrat pacientilor la care mutatia genei RET (Rearranged during Transfection) nu este cunoscuta sau este negativa.
• Restrictionarea indicatiei se bazeaza pe datele din studiul randomizat D4500C00058 si din studiul observational OBS14778, care indica o activitate insuficienta a vandetanibului la pacientii fara mutatii RET identificate.
• Inainte de initierea tratamentului cu vandetanib, prezenta unei mutatii RET trebuie determinata printr-un test validat.
• Pentru pacientii aflati in prezent sub tratament si pentru care statusul RET ramane necunoscut sau este negativ, se recomanda ca profesionistii din domeniul sanatatii sa intrerupa tratamentul, tinand cont de aprecierea acestora cu privire la raspunsul clinic al pacientilor si cel mai bun tratament disponibil.

Informatii suplimentare referitoare la problema de siguranta

In 2012, a fost acordata o autorizatie de punere pe piata conditionata (ACM) pentru vandetanib pentru tratamentul neoplasmului tiroidian medular (NTM) agresiv si simptomatic la pacientii cu boala inoperabila avansata local sau metastatica. Indicatia s-a bazat pe Studiul D4200C00058, randomizat, dublu-orb, placebo-controlat (denumit Studiul 58) [1].

In Studiul 58, testarea mutatiei RET la momentul ACM a fost efectuata utilizand testul sistemului de mutatie refractara la amplificare bazata pe reactia in lant a polimerazei (PCR) (ARMS) pentru mutatia M918T si secventierea directa a ADN-ului pentru mutatiile de la nivelul exonilor 10, 11, 13, 14, 15 si 16 (locul mutatiei M918T) la toti pacientii NMT sporadici unde a fost disponibil ADN-ul (297/298).

Statusul mutatiei RET a fost pozitiv la 187 de pacienti (56,5%), necunoscut la 138 (41,1%) si negativ la 8 pacienti (2,4%), incluzand 2 pacienti din grupul cu vandetanib. Din cauza numarului foarte limitat de pacienti fara mutatie RET, nu a putut fi evaluata o corelatie intre statusul mutatiei RET si rezultatul clinic. Urmatoarele informatii au fost adaugate la pct. 4.1 din RCP la momentul ACM: „La pacientii la care mutatia de transfectie (RET) rearanjata nu este cunoscuta sau este negativa, inaintea luarii deciziei de tratament individual, trebuie luat in considerare un posibil beneficiu scazut

Pentru a caracteriza mai bine raportul beneficiu/risc la pacientii cu mutatie RET negativa, Sanofi a efectuat studiul D4200C00104 (OBS14778), un studiu observational care a evaluat vandetanibul la pacientii cu mutatie RET negativa si mutatie RET pozitiva, cu NMT simptomatic, agresiv, sporadic, neoperabil si avansat local/metastatic si a trecut la o reanalizare a statusului RET in studiul 58, utilizand metodologiile dezvoltate cel mai recent.

Reanalizarea statusului RET in studiul 58

S-a efectuat o reanaliza asupra probelor a 79 de pacienti care au fost clasificati anterior ca mutatie RET „necunoscuta”. Reanalizarea a fost efectuata cu o analiza Taqman personalizata pentru genotiparea mutatiei RET M918T si, atunci cand a fost disponibil un material adecvat, s-a efectuat secventierea folosind tehnologia Illumina pentru a dezvalui orice alte mutatii RET.

Dintre cei 79 de pacienti cu status necunoscut al mutatiei RET, 69 au avut suficienta proba de tesut pentru a permite reanalizarea. Majoritatea pacientilor au fost reclasificati ca mutanti RET (52/69), in timp ce 17/69 pacienti nu au avut nicio mutatie RET detectata.

Pacientii reclasificati ca mutanti RET au fost grupati cu acei pacienti identificati initial ca mutanti RET, ducand la un numar total de 239 de pacienti cu mutatii RET (172 tratati cu vandetanib si 67 tratati cu placebo). Dintre cei 17 pacienti cu mutatie RET negativa, 11 au fost tratati cu vandetanib si 6 cu placebo.

Utilizand analiza centrala in regim orb a imagisticii, rata de raspuns global (RRG) a fost de 51,7% in grupul cu vandetanib comparativ cu 14,9% in grupul cu placebo la pacientii cu mutatie RET. La 2 ani, 55,7% dintre pacientii cu mutatie RET pozitivi tratati cu vandetanib nu au prezentat progresia bolii comparativ cu 14,9% dintre pacientii cu mutatie RET pozitivi tratati cu placebo. La pacientii cu mutatie RET negativa, RRO a fost de 18,2% in grupul cu vandetanib (raspuns la 2 din 11 pacienti) si de 0% in grupul cu placebo (raspuns la 0 din 6 pacienti). Cei doi pacienti negativi la mutatia RET cu raspuns la vandetanib prezentau o mutatie RAS. La 2 ani, 90% dintre pacientii cu mutatie RET negativa tratati cu vandetanib nu au prezentat progresia bolii comparativ cu 50% dintre pacientii cu mutatie RET negativa tratati cu placebo [2].

Analiza statusului RET in studiul OBS14778

In studiul OBS14778, datele provenite de la 47 de pacienti tratati cu vandetanib din studiul 58, carora li s-a reanalizat statusul RET, au fost cumulate cu cele provenite de la 50 de pacienti inrolati prospectiv si retrospectiv, cu NMT simptomatic, agresiv, sporadic, neoperabil, avansat local/metastatic. In total, 97 de pacienti au fost selectati si 79 au fost evaluabili din punct de vedere al eficacitatii, dintre care 58 au fost pozitivi pentru mutatia RET si 21 au fost negativi pentru mutatia RET. RRO a fost de 5,0% pentru pacientii cu mutatie RET negativa si de 41,8% pentru pacientii cu mutatie RET pozitiva. Atunci cand s-a utilizat analiza centrala in regim orb pentru pacientii cu rezultat negativ pentru RET inclusi in Studiul 58, RRO a fost de 9,5%.

Avand in vedere datele de mai sus, activitatea vandetanibului este considerata insuficienta pentru a depasi riscurile asociate tratamentului cu vandetanib la pacientii cu mutatie RET negativa.

In consecinta, indicatia pentru vandetanib (inclusa la pct. 4.1 al RCP) este limitata la pacientii cu mutatie RET si va aparea dupa cum urmeaza:

„Caprelsa este indicat in tratamentul neoplasmului medular tiroidian (NMT) mutant cu rearanjare in cursul transfectiei (RET Rearranged during Transfection) agresiv si simptomatic la pacienti cu forma de boala local avansata, inoperabila sau cu forma de boala metastazata. Caprelsa este indicat la adulti, copii si adolescenti cu varsta de 5 ani si peste„.

Apel la raportarea de reactii adverse

Raportarea reactiilor adverse suspectate dupa autorizarea medicamentului este importanta. Permite monitorizarea continua a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesionistii din domeniul sanatatii sunt rugati sa raporteze orice reactie adversa suspectata la pacientii carora li se administreaza vandetanib.

Profesionistii din domeniul sanatatii trebuie sa raporteze orice reactii adverse sau orice utilizare in afara indicatiilor autorizate, cu sau fara reactii adverse suspectate a fi asociate cu utilizarea Caprelsa (vandetanib), in conformitate cu sistemul national de raportare spontana.

Etichete: vandetanib, caprelsa, tratamentul neoplasmului medular tiroidian, EMA, ANMDMR